科研进展

南海礁栖海藻共附生微生物药用天然产物研究取得重要进展

  

  礁栖海藻是珊瑚礁生物群落的重要组成部分。海藻共附生微生物与宿主相互依存,通过产生活性代谢产物构建化学防御体系,帮助宿主海藻抵抗捕食者和致病微生物,维护珊瑚礁生态系统平衡。这些微生物代谢产物往往结构新颖、活性独特,是新型药物先导化合物的宝贵来源。中科院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室和广东省海洋药物重点实验室刘永宏学科组长期从事海洋微生物活性天然产物研究,学科组周雪峰研究员对我国南海永兴岛附近低潮带珊瑚礁来源的腔节藻进行了多年的共附生微生物代谢产物研究,近期在新颖天然产物和药物先导物发现方面取得了重要进展。 

  学科组通过抗菌、杀虫和细胞毒活性筛选,结合LC-MS化学排重策略,从腔节藻共附生真菌中筛选出4株代谢产物丰富、具有潜在化学防御功能的活性菌株。对其中赭曲霉Jcma1F17进行优化发酵,在先前发现罕见的硝基苯酯倍半萜化合物基础上(MedChemComm 2014, 5, 701),进一步挖掘获得6个硝基苯酯倍半萜,并发现其具有肿瘤细胞增殖抑制和NF-κB抑制活性(J. Nat. Prod. 2018, 81, 92[1]。该类化合物发表后,北京大学深圳研究生院杨震教授团队对其进行了化学全合成(Org. Lett. 2018, 20, 4298)。学科组通过微生物发酵大量制备硝基苯酯倍半萜,并与南方医科大学合作进行深入的抗炎免疫活性研究。通过体内外模型筛选发现其中NS4可显著抑制RANKL诱导的破骨细胞生成以及骨吸收功能,并阐明作用机制,揭示其在治疗骨质疏松和骨破坏疾病中的药用价值。成果于2020630日在线发表于国际药理学权威期刊《英国药理学杂志(IF 7.73)Brit. J. Pharmacol. doi:10.1111/bph.15179[2] 

  从旋孢腔菌SCSIO41401无海盐发酵物中分离发现多个新颖的艾里莫芬烷型倍半萜,其中含有罕见肟基的小树孢菌素J,可选择性抑制肾癌ACHN细胞增殖和诱导凋亡(J. Nat. Prod. 2018, 81, 1406[3]。在含海盐培养基中,该菌新产生4个螺环γ内酰胺类化合物,筛选发现新化合物螺圆孢菌素X对多种甲型流感病毒具有显著抑制活性,包括对达菲耐药株H274Y(抑制率IC50 1.2 μM)。机制研究表明螺圆孢菌素X作用于病毒感染早期,作用靶标为不易产生耐药的RNA聚合酶PB2-cap结合域。论文在《天然产物杂志》发表后被评为当月“Most Read Articles”J. Nat. Prod. 2018, 81, 2722[4] 

  LC-MS导向下从青霉菌SCSIO41402发酵物中快速定向分离获得两个骨架新颖的sorbicillinoid类化合物其中sorbicillfuran B为自然界首例桔霉素骈合sorbicillinoid骨架具有抑制HL-60细胞增殖活性成果以封面文章形式发表于《有机与生物分子化学》Org. Biomol. Chem. 2019, 17: 8721[5]Sorbicillfuran B被国际权威杂志《天然产物报告》Hot off the Press栏目选为热点化合物Nat. Prod. Rep. 2019, 36, 1614 

  从拟盘多毛孢菌SCSIO41403中分离鉴定26个次生代谢产物其中新化合物17包括具有COX-2抑制活性的二苯甲酮类新化合物J. Antibiot. doi:10.1038/s41429-020-0308-3[6]7个烯炔对苯二酚类新化合物。活性筛选发现其中新颖的烯炔对苯二酚糖苷pestalotioquinoside C对肝X受体α具有较好的激活作用在高胆固醇血症、动脉粥样硬化等代谢类疾病中具有潜在药用价值。这类海藻微生物来源稀缺药源分子被《天然产物杂志》作为20204月刊的内页封面图片形式展示(J. Nat. Prod. 2020, 83,1258[7] 

  刘永宏学科组从礁栖腔节藻来源的4株共附生真菌中分离鉴定56个天然产物,其中新化合物29个,合作筛选发现多个具有抗肿瘤、抗流感、激活肝X受体α和抗炎免疫抑制活性的先导化合物,为研究礁栖海藻化学防御物质和珊瑚礁生态系统中的化学功能物质增加了新的维度,为海洋生物资源的深度开发利用和海洋创新药物研发奠定基础。 

  本研究中腔节藻由学科组杨斌副研究员采集,共附生真菌由林秀萍副研究员分离鉴定,真菌代谢产物的分离鉴定工作由硕士生王健娇(论文3-7)和南方医科大学博士生谭艳辉(论文1,2)在周雪峰研究员指导下完成,活性筛选和机制研究由南方医科大学药学院(论文1,2,4,6,7)合作完成。本研究得到了国家自然科学基金、广东省海洋经济发展专项基金和广东省自然科学基金杰出青年项目的资助。 

  相关论文链接: 

  [1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.7b00698 

  [2] https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15179 

  [3] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.8b00015 

  [4] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.8b00656 

  [5] https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/OB/C9OB01595G 

  [6] https://www.nature.com/articles/s41429-020-0308-3 

  [7] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.0c00050 

腔节藻共附生真菌来源药用活性天然产物

《天然产物杂志》和《有机与生物分子化学》杂志封面图片展示成果