科研进展

Science Advances | 深理工(筹)叶克强团队发现阿尔兹海默症与长寿由同一神经信号通路影响

  

  北京时间3月31日,中国科学院深圳理工大学(筹,暂定名,简称“深理工”)讲席教授(前美国埃默里大学终身教授)叶克强博士团队在《科学进展》(Science Advances) 杂志上发表题为Neuronal C/EBPβ/AEP pathway shortens life span via selective GABAnergic neuronal degeneration by FOXO repression的文章,团队在以往的研究理论基础上,提出阿尔兹海默症与人的预期寿命均受大脑中的“C/EBPβ/AEP”神经信号通路影响。C/EBPβ是众所周知的调节营养代谢、能量稳态和脂肪分化的转录因子。它可能在决定寿命长短中发挥作用。值得注意的是,C/EBPβ介导了多种与年龄相关的基因,并且其表达水平在老化的神经细胞中急剧升高。文章第一作者为夏亦元博士,叶克强博士后;通讯作者为叶克强教授。  

 

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  阿尔兹海默症和长寿均受同一关键因素影响?  

  正常衰老过程中,人的认知能力会加剧下降。阿尔兹海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一,通常在65岁以上老年人中患病率为10%,85岁以上人群中患病率约为50%,且目前还没有有效治疗AD的方法。尽管老年人经常患AD,但它并不是正常衰老的一部分。目前还不清楚导致AD的确切原因,但确有一些风险因素可能会使人更容易患病,而年龄是最突出的因素。  

  叶克强教授根据其实验室过去十多年发表的上百篇论文,提出了一种全新的的假设理论。这一假设认为:大脑中的慢性炎症激活了特定转录因子(C/EBPβ)及其下游产物(AEP)——总称C/EBPβ/AEP神经信号通路,通过一系列反应加速了AD的进展。 

  C/EBPβ是一种炎症激活转录因子,它能增加脑细胞中某些蛋白质的水平;而AEP是一种酶,它可将一些蛋白质剪切,这些片段逐渐聚集会引发AD,逐步破坏患者的记忆和思维能力,最终,影响其日常生活能力。 

  为了探索C/EBPβ在衰老神经细胞中的作用,叶教授团队构建了一个小鼠模型,该模型可以选择性地在大脑神经元中过度表达C/EBPβ以模仿衰老的动物。通过研究发现:小鼠的寿命以基因剂量依赖的方式发生变化。通常情况下,小鼠正常预期寿命为24-28个月,携带一份过表达C/EBPβ的小鼠寿命为12-18个月,两份为5-9个月,相比之下,减少一份C/EBPβ基因表达可将寿命延长至 30个月以上。同时,神经细胞中C/EBPβ过表达的小鼠表现出了认知功能受损的症状 ,类似于年迈大脑中的痴呆表现。此外,这些小鼠还表现出显著的神经兴奋,这一现象与大量抑制性的GABA神经元损失有关。值得注意的是,人的大脑中的C/EBPβ会随着年龄的增加而增长,在60-84岁时达到顶峰,在85岁以上则下降。AEP为C/EBPβ下游产物,两者趋势相似,更加长寿的寿星通常在神经细胞中表达较少的AEP,而寿命稍短的个体表达较多的AEP基因。 

 

图1:神经细胞中C/EBPβ升高引起神经兴奋,缩短小鼠生命周期

  在线虫中,神经兴奋会随着年龄的增长而增加,而抑制神经兴奋可增加寿命。科学家发现,神经细胞中高表达C/EBPβ或AEP会缩短生命周期,而该基因在肌肉中的高表达则没有影响。与小鼠类似,在线虫中敲除这些基因可延长生命周期。值得关注的是,使用药物抑制AEP可延长生命周期,这表明特定药物制剂应该可适当减速衰老进程,延长人类的寿命 

  与胰岛素代谢控制的寿命调节类似,限制食物摄取能够有效地延长哺乳动物生命周期。大量研究表明新陈代谢和寿命之间存在普遍联系。团队发现C/EBPβ/AEP信号与人脑中的胰岛素信号呈负相关。在 70-80 岁的人中,胰岛素信号最低,C/EBPβ/AEP信号通路活跃达到顶峰。然而,在更加长寿的人中,C/EBPβ/AEP活性下降,大脑中的胰岛素信号活性上升。 

 

图2:C/EBPβ调节人脑神经细胞中胰岛素及FOXO信号以及调控生命周期

  叶教授多项成果表明,C/EBPβ/AEP神经信号通路在驱动AD中起着至关重要的作用。随着病情的加重,C/EBPβ/AEP含量呈一定趋势升高,导致AD患者大脑中的GABA神经元选择性死亡。GABA是大脑中主要的抑制性神经递质,其缺失是AD的重要临床症状。AD患者中 GABA和 GABA神经元的减少可能是神经过度活跃的原因,病人表现为癫痫发作,类似于在C/EBPβ转基因小鼠中观察到的情况。叶教授研究发现,人类寿命和记忆储存与C/EBPβ/AEP信号通路密切相关。这一全新的发现将这一理论从AD发病机制扩展到了对生命周期的调节。期待通过药物抑制AEP不仅可以治疗AD患者,还可以延缓衰老进程,延长人类寿命。 

 

原文链接: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj8658