胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人中最常见且侵袭性最强的原发性脑肿瘤之一，患者预后极差，中位总生存期通常不足两年[1][2]。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是目前唯一被广泛应用的一线化疗药物，可在一定程度上延长患者生存，但约90%的初始敏感病例最终会因获得性耐药而导致肿瘤复发[3]。如何有效克服TMZ耐药仍是临床治疗中的重大挑战。
1月9日，中山大学中山医学院赵蔚教授与中国科学院深圳先进技术研究院/医学成像科学与技术系统全国重点实验室研究员董鹏团队合作在Nature Chemical Biology发表了题为“Deacetylase-Independent HDAC1 Condensation Defines Temozolomide Response in Glioblastoma”的研究论文。该研究发现，替莫唑胺（TMZ）治疗可诱导胶质母细胞瘤（GBM）细胞形成HDAC1-CTCF凝聚体，从而导致染色质结构重塑和DNA修复活性增强，促进TMZ获得性耐药的发生。更为重要的是，研究团队鉴定出小分子化合物Resminostat能够特异性靶向该凝聚体，在耐药GBM的患者来源异种移植（PDX）模型中显著恢复TMZ敏感性，有效克服肿瘤耐药。
研究团队首先利用董鹏教授自主研发的高通量三维超分辨成像技术3D-ATAC-STORM，发现TMZ耐药GBM细胞的染色质可及性显著降低，并系统描绘了其三维基因组结构特征。进一步的机制研究表明，耐药细胞染色质可及性降低主要归因于TMZ处理诱导HDAC1-CTCF凝聚体的形成，该凝聚体在染色质上聚集并限制局部开放性。
为探索药物干预策略，研究团队建立了针对HDAC1-CTCF凝聚体的高内涵筛选体系，发现小分子化合物Resminostat能够特异性破坏该凝聚体的形成。在TMZ耐药GBM的PDX模型中，Resminostat显著逆转肿瘤对TMZ的耐药性，促进DNA损伤反应并抑制肿瘤进展。
进一步的机制研究表明，Resminostat对HDAC1-CTCF凝聚体的作用并不依赖于抑制HDAC1的经典组蛋白去乙酰化酶活性，而是通过干扰其固有无序区域（Intrinsically Disordered Region, IDR）介导的相分离过程实现。Resminostat可破坏 HDAC1-CTCF 凝聚体的形成与稳定性，从而抑制其介导的DNA修复复合物在损伤位点的组装，降低DNA损伤修复效率并增强TMZ诱导的DNA损伤积累，最终有效克服肿瘤细胞的耐药性。
本研究系统揭示了HDAC1-CTCF凝聚体介导的染色质重塑与DNA修复在胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药中的关键作用机制，拓展了对HDAC1生物学作用模式的理解。该研究证实小分子化合物Resminostat可通过破坏HDAC1-CTCF凝聚体从而恢复TMZ敏感性，为靶向肿瘤凝聚体以克服肿瘤耐药提供了新的理论依据。
值得强调的是，Resminostat 已在皮肤 T 细胞淋巴瘤（ClinicalTrials ID: NCT02953301）、肝细胞癌（NCT02400788）及霍奇金淋巴瘤（NCT01037478）等多种肿瘤中开展过早期临床研究，相关结果显示，其安全性特征较为明确，整体耐受性处于可管理范围内。虽然其在GBM中用于克服TMZ耐药的疗效尚未开展临床验证，但本研究为其转化应用提供了坚实的理论与实验基础。未来研究可进一步优化Resminostat的血脑屏障通透性与脑内药代动力学特征，以期实现其在GBM中的精准递送与有效治疗。
本研究由中山大学中山医学院、中国科学院深圳先进技术研究院、南方科技大学、广东省人民医院及中南大学湘雅医院等单位联合完成。中山大学张钦凯博士、邱茹博士与南方医科大学鲁冰教授为论文共同第一作者；赵蔚教授与董鹏研究员为共同通讯作者；南方科技大学李依明教授和博士后方珂、石伟，以及中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员朱虹霓，原研究助理王金泓为本研究的3D-ATAC-STORM成像做出了重要贡献；中南大学湘雅医院刘庆教授、龙文勇医生及黄蒙医生为本研究提供了重要的GBM临床样本与临床数据支持。本研究得到了国家自然科学基金和深圳市医学专项研究基金的支持。
图1. 论文截图
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02123-8
图2. 替莫唑胺治疗诱导胶质母细胞瘤产生耐药性以及Resminostat克服耐药性的分子机制。
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