广州健康院开发靶向染色质重塑复合物ncBAF核心组分BRD9的抗恶性肿瘤PROTAC降解剂XYD270和XYD224

滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤。尤其是急性髓系白血病患者，5年生存率长期低于40%，临床亟需开发用于治疗此类恶性肿瘤的创新药物。

ncBAF是重要的染色质重塑复合物，其功能异常与肿瘤发生密切相关。在滑膜肉瘤中，由于SS18-SSX融合癌蛋白导致cBAF复合物失活，肿瘤细胞对ncBAF复合物产生合成致死依赖。在急性髓系白血病中，ncBAF复合物通过上调MYC基因转录及激活STAT5信号通路，促进白血病细胞增殖。BRD9是ncBAF复合物的核心组分，靶向BRD9抑制ncBAF复合物的活性是治疗滑膜肉瘤和急性髓系白血病的新策略，并被证实是治疗该类恶性肿瘤的关键靶点。

传统BRD9的小分子抑制剂选择性差、细胞活性有限，面向临床应用的发展前景受阻。基于PROTAC蛋白质降解技术诱导BRD9降解是克服传统BRD9抑制剂局限性的新策略。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院智能药物设计研究组基于其前期发现的新型BRD9抑制剂骨架，通过系统优化CRBN配体及Linker结构，开发了两类新型、高效、选择性优异的针对BRD9的PROTAC降解剂XYD224和XYD270，展现出良好的体内抗肿瘤活性。相关成果分别以“Discovery of a Highly Potent and Efficient BRD9 Degrader with Strong In Vivo Antitumor Activity”和“Discovery of XYD270 as a Potent, Selective, and Orally Efficacious BRD9 PROTAC for Cancer Therapy”为题发表在美国化学会期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。

化合物XYD224在AML细胞系MV4-11中表现出较强的BRD9降解活性（DC₅₀ = 7.3 nM，D_max = 98%），并在MOLM-13、MOLM-16、Kasumi-1等多种AML细胞系中均显示出高效降解与抗增殖活性。另外，XYD224对BRD9同源家族蛋白BRD4、BRD7及CRBN常见底物（如IKZF1、GSPT1、CK1α、ZFP91等）无显著降解作用，具有良好的靶标选择性。在体内药效评价中，10 mg/kg和20 mg/kg，腹腔注射，每日一次，XYD224在MV4-11异种移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别达70%和79%，且未观察到明显毒性。

化合物XYD270在滑膜肉瘤细胞HS-SY-Ⅱ中表现出极强的BRD9降解活性，DC₅₀为0.082 nM，D_max为96%；在急性髓系白血病细胞MV4-11细胞中DC₅₀为3.9 nM，D_max为90%。XYD270选择性优异，对BRD9同源蛋白（如BRD4，BRD7等）以及CRBN常见底物（如IKZF1、GSPT1等）无显著降解作用。此外，在体内药效评价中，10 mg/kg，口服，每日一次，XYD270在MV4-11异种移植瘤小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）达54%。

综上，本研究为滑膜肉瘤和急性髓系白血病治疗提供了极具临床转化价值的候选分子XYD224和XYD270。

在XYD224的研究论文中，智能药物设计研究组的硕士生唐鑫、博士生黄育敏为共同第一作者，沈慧助理研究员、许永研究员及张岩研究员为共同通讯作者。在XYD270的研究论文中，智能药物设计研究组的博士生黄育敏，硕士生程贵珍和硕士生唐鑫为本论文的共同第一作者，许永研究员，沈慧助理研究员和林斌教授为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、中国科学院国际合作伙伴计划、广东省基础与应用基础研究基金等项目的支持。

降解剂XYD224研究原文链接

降解剂XYD270研究原文链接

图注：(A) 化合物XYD224的结构；(B) XYD224在MV4-11小鼠异种移植瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤疗效。

图注：(A) 化合物XYD270的结构；(B) XYD270在HS-SY-Ⅱ细胞中对BRD9、BRD7和BRD4的Western blot分析；(C) XYD270与BRD9（紫色）和CRBN（绿色）的预测结合模式；(D) XYD270在MV4-11小鼠异种移植瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤疗效。