科研进展--中国科学院广州分院

长期以来，在疾病机制研究、测试和选择合适的抗癌药物以及开发新药物方面，科研和临床领域一直对新型体外3D研究模型有着迫切需求。长期以来，在疾病机制研究、测试和选择合适的抗癌药物以及开发新药物方面，科研和临床领域一直对新型体外3D研究模型有着迫切需求。尽管近年来类器官、微流控芯片、3D生物打印等技术在体外3D模型构建方面发展迅速，但分别存在着尺寸小而缺乏大尺寸结构特征、难以实现高级别器官功能响应、挤出式操作的剪切力易损伤细胞、建模速度慢制约大规模组织模型构建等局限性。近日，中国科学院深圳先进技术研究院医工所的李飞、郑海荣研究员与北京协和医院的毛一雷、杨华瑜教授在全息声镊的细胞器官打印构建方面取得重要进展，相关工作以“Acoustic-Holography-Patterned Primary Hepatocytes Possess Liver Functions”为题，发表在生物材料领域著名期刊Biomaterials上。该工作有望为具有生物组织结构和功能的体外仿生3D模型构建，提供一种全新的生物制造方案。文章上线截图全息声镊利用声辐射力来捕获、组装、移动和筛选细胞，因其具有非接触、无损伤、精确灵活和图案化过程迅速等独特优势，在构建体外3D模型方面展现出巨大潜力。全息声镊技术已被用于操控细胞组装成各种图案结构，但以下两个问题制约了该项技术在组织工程和药物筛选等方面的推广应用：1）当前的全息声镊技术仅能创建线型轮廓图案，而不能有效生成任意图案的区域点阵声场，并进一步形成声势阱阵列，将细胞捕获、组装成均匀分布的区域点阵结构，因而限制了制造生物模型结构的灵活性和广泛性。2）面向精准医学的个性化组织工程，需要从生物组织中分离培养原代细胞，以反映特异性组织功能生理和病理特征。而当前全息声镊相关研究多使用细胞系，未能探究原代细胞能否在全息声镊作用下保留其生物活性和功能，即缺乏全息声镊对原代细胞产生的生物学效应的深入系统研究。全息晶格声镊构建功能性原代肝细胞体外培养模型的实验流程针对上述局限性，研究者首先改进了现有的全息声镊技术，提出了“全息晶格声镊”（Holographic lattice-based acoustic tweezers），开发了声全息透镜组对入射声波的相位和幅度同时进行调制，以生成任意复杂图案的声全息晶格阵列，如圆形、三角形、正方形和肝形状的复杂声全息晶格图案，并进一步利用声势阱产生的声辐射力效应将细胞组装成特异性点阵图案，模拟肝脏解剖结构。全息晶格声镊的设计及其操控组装细胞的原理此外，本研究利用体外可扩增的小鼠原代肝细胞，首次深入研究了全息声镊对原代肝细胞的生物学效应的影响，包括细胞活性、蛋白分泌、药物代谢、糖原储存、解毒等肝细胞核心功能。结果显示：全息晶格声镊作用后的原代肝细胞，产生了大量自组装肝细胞球状体，且相较传统2D和3D培养模型，肝细胞球直径显著增加，肝细胞蛋白合成代谢、糖代谢、解毒等方面功能亦显著增强。全息晶格声镊所构建小鼠原代肝脏组织模型的活性和功能本研究表明，全息晶格声镊可为长期体外培养原代细胞提供一种创新解决方案和功能强大的工具，其在组织工程、再生医学等领域具有重要的应用价值。未来，研究团队将进一步探索其在细胞生物学、疾病机制、药物筛选、器官制造等方面的研究和应用潜力。北京协和医院博士毕业生李常灿和徐岗、王引晗为本文第一作者；郑海荣和李飞、毛一雷和杨华瑜为本文通讯作者。本研究受到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科技项目等基金资助。

2024-07-12

Journal of Advanced Research | 焦亡扰乱退行骨关节环境中细胞之间的和平相处

近日，中国科学院深圳先进技术研究院医工所转化医学研究中心研究员、深圳理工大学生物医学工程学院教授张鹏团队与山东中医药大学李念虎教授、徐展望教授团队合作，在国际知名期刊Journal of Advanced Research上在线发表了题为“Pyroptosis: A spoiler of peaceful coexistence between cells in degenerative bone and joint diseases”的综述文章。近日，中国科学院深圳先进技术研究院医工所转化医学研究中心研究员、深圳理工大学生物医学工程学院教授张鹏团队与山东中医药大学李念虎教授、徐展望教授团队合作，在国际知名期刊Journal of Advanced Research上在线发表了题为“Pyroptosis: A spoiler of peaceful coexistence between cells in degenerative bone and joint diseases”的综述文章。细胞焦亡作为慢性炎症核心驱动力推动退行性骨关节疾病进展链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224002479?via%3Dihub炎症小体作为先天免疫系统内的中心介质，其介导的焦亡途径的异常激活是有害慢性炎症的核心驱动力，而慢性炎症又是与生活方式和年龄因素息息相关的骨关节退行性疾病的病理学基础。在此背景下，文章将焦亡途径定义为骨关节退行性环境中细胞间和平相处的搅局者，即在漫长的疾病时间线中，该途径通过不同细胞间的焦亡级联串扰实现自身循环的永久化，并将炎症放大到整个退变环境之中。基于这一概念，文章论述了发生在髓腔和关节内的单一细胞群体中的焦亡分子机制和不同细胞群体间的焦亡串扰机制，并在缓解上游压力信号积累、抑制炎症小体启动、靶向焦亡信号关键组分活性和拮抗焦亡依赖性细胞因子促炎作用的四个不同策略的研究证据基础上，阐述了焦亡调节疗法干预退行性骨关节疾病的可行性。此外，文章还强调了天然产物筛选、表观遗传调控、外泌体载药以及补充和替代疗法作为焦亡调节疗法的潜力和面临的挑战。对靶向焦亡途径的实质性证据的全面更新，有望使焦亡调节疗法成为退行性骨关节疾病临床治疗的潜在选择。张鹏团队多年来一直致力于骨关节炎症疾病的发病机制以及创新诊疗方法的研究和转化工作。该文章也得到了国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目和广东省重点领域研发计划项目的支持。

2024-07-18

Medical Image Analysis | 无监督域自适应医学图像分割新方法

本研究提出了一种全新的双域分布多变-语义约束的三维方法（DDSP），通过结合双域分布干扰与语义保持策略，显著提升了模型在不同成像条件下的泛化能力，且无需目标域的标注数据。医学图像分割是精准医疗的关键处理步骤，但不同医疗设备和成像条件下的图像分布差异给图像分割带来了巨大挑战，虽然有监督的域自适应方法可以缓解模型在目标域上的性能损失，但是在医学图像领域获取高质量且准确的标注信息通常是昂贵、耗时和繁琐的过程。为了克服有监督域自适应方法所面临的标注信息缺乏或获取标签困难的问题，无监督域自适应方法因不依赖于目标域的标注信息而被广泛关注，但是主流基于生成对抗网络（GAN）的无监督域自适应（UDA）方法存在稳定性差和变换后图像分布偏差的问题。近日，中国科学院深圳先进技术研究院科学仪器所（集群）（筹）秦文健研究员课题组在医学影像期刊Medical Image Analysis上发表了题为“Dual domain distribution disruption with semantics preservation: Unsupervised domain adaptation for medical image segmentation”的文章。文章上线截图为了解决这些问题，本研究提出了一种全新的双域分布多变-语义约束的三维方法（DDSP），通过结合双域分布干扰与语义保持策略，显著提升了模型在不同成像条件下的泛化能力，且无需目标域的标注数据。除此之外，本研究还引入了基于域不变结构先验信息的特征对齐模块，促进双域共享参数的分割器在目标域特征上的性能。DDSP的两大优势为了验证DDSP框架的有效性，研究团队在三个公开的医学图像数据集上进行了广泛的实验，包括心脏、大脑和前列腺图像分割任务。这些数据集涵盖了不同成像模式和采集站点，提供了丰富的跨领域图像样本。DDSP与其他方法在MMWHS17数据集上的性能比较实验结果表明，DDSP在多个评价指标上均超越了现有的最先进方法，并且与全监督模型相比也展现出了较小的性能差距。尤其是在MMWHS17数据集上，DDSP在双向跨模态心脏子结构分割任务上平均Dice分别达到了0.890和0.819。同时，为了验证所提出特征对齐模块的有效性，研究人员还展示了加入模块前后，模型所提取的源域特征和目标域特征在内容凸显上的对齐程度。加入特征对齐模块前后，目标域特征凸显内容的变化该工作在减少人工标注成本的同时，有效提高了跨医院和设备间的图像分析的一致性，该技术方法有望为跨模态、跨区域医学图像高效标注提供全新的解决方案思路。深圳先进院硕士研究生郑博匀为第一作者，秦文健研究员为主要通讯作者。秦文健团队多年来一直致力于医学图像智能分析及基于人工智能新诊疗方法的研究和转化工作。该文章也得到了国家自然科学基金项目、中国科学院青促会会员和江西省介入治疗临床医学研究中心项目的支持。

2024-07-23

ACS Nano | 黑磷调控胰腺癌肿瘤相关成纤维细胞活化

近日，中国科学院深圳先进技术研究院材料界面研究中心耿胜勇团队利用空间多组学揭示了黑磷对胰腺癌中癌相关成纤维细胞异质性的重塑作用，成功对黑磷抗胰腺癌的生物学功能进行了全面解析。近日，中国科学院深圳先进技术研究院材料界面研究中心耿胜勇团队利用空间多组学揭示了黑磷对胰腺癌中癌相关成纤维细胞异质性的重塑作用，成功对黑磷抗胰腺癌的生物学功能进行了全面解析。相关成果在纳米领域国际权威期刊ACS Nano上发表题为“Effect of Bioactive Black Phosphorus Nanomaterials on Cancer-Associated Fibroblast Heterogeneity in Pancreatic Cancer”的研究论文。中国科学院深圳先进技术研究院喻学锋研究员和耿胜勇副研究员、广东医科大学附属东莞第一医院郑彪主任为本文共同通讯作者，北京大学深圳医院曲建华博士和严子龙博士为本论文第一作者。原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c06147胰腺癌被称为“癌中之王”，尚无有效的治疗方法。胰腺癌之所以对化疗、靶向疗法和免疫治疗等疗法具有明显的抵抗性，主要是由于其独特的肿瘤微环境——致密的间质。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在胰腺癌进展中发挥关键作用，以CAFs为靶标的间质治疗已成为胰腺癌治疗领域的研究热点。因此，开发新型的CAFs候选药物并阐明其作用机制具有重要的科学意义和临床应用价值。随着纳米技术的快速发展，各类新型纳米材料为癌症的治疗提供了新思路和新方法。解析纳米材料的内在生物学效应及分子靶点，有望为靶向CAFs的胰腺癌治疗带来新的机遇。中国科学院深圳先进技术研究院材料界面研究中心是国际上最早开始黑磷生物应用研究的团队之一，在国际上率先揭示了黑磷的细胞内降解机制以及所诱发的生物学效应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019,58,769-774;Nat. Nanotechnol. 2021,16,1150-1160）。近年来，耿胜勇团队通过构建肝癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病等原位肿瘤小鼠模型，系统揭示了黑磷的抗肿瘤生物学作用机制（Adv. Sci. 2024,11,2305762;J. Control. Release 2023,354,889-901;Chem. Eng. J. 2021,421,127879;Theranostics 2020,10,4720-4736）。基于上述研究基础，本工作深入开展了黑磷影响胰腺癌CAFs的机制研究。在KPC小鼠模型中，利用空间转录组学、生物信息学和分子生物学等科学手段阐明了黑磷对胰腺肿瘤微环境和CAFs异质性的影响。研究结果表明，黑磷通过消耗炎症细胞CAFs（iCAFs）和肌成纤维细胞CAFs（myoCAFs）两种CAFs亚型重塑胰腺肿瘤微环境，从而抑制肿瘤进展和肝转移。本研究不仅为开发一种基于CAFs靶点的新型胰腺癌治疗策略奠定科学基础，也将为众多纳米材料的生物应用开辟新方向。生物活性黑磷通过肿瘤-基质相互作用抑制CAF间充质表型。该研究工作得到了深圳市医学研究专项资金、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

2024-07-12

Zoological Research︱微塑料暴露扰乱睡眠结构、降低寿命并影响生育力的系统评估

微塑料（MPs）带来的环境污染及对人类健康的不利影响正引起社会广泛关注。塑料微粒指直径小于5毫米的塑料颗粒，它们主要来源于塑料制品的分解、微纤维的释放以及微塑料颗粒的加工等过程。这些微小的颗粒被发现在海洋、淡水、土壤和空气中，对生态系统和生命体都造成了不可忽视的影响。微塑料（MPs）带来的环境污染及对人类健康的不利影响正引起社会广泛关注。塑料微粒指直径小于5毫米的塑料颗粒，它们主要来源于塑料制品的分解、微纤维的释放以及微塑料颗粒的加工等过程。这些微小的颗粒被发现在海洋、淡水、土壤和空气中，对生态系统和生命体都造成了不可忽视的影响。国际上已有超过100项研究成果聚焦于海洋动物模型，发现微塑料可能在特定组织或器官中积累并造成损害。然而，微塑料暴露的有害影响是否仅限于特定器官或组织，抑或是在整个生物体的层面产生系统性的威胁，例如影响寿命长短等，仍是未解的问题。黑腹果蝇，因其行为多样、基因保守、生命周期短等优势，成为回答上述问题的理想动物模型。7月18日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院刘畅研究员团队与李蕾研究员团队合作，在Zoological Research上发表了题为“Microplastic exposure disturbs sleep structure, reduces lifespan, and decreases ovary size in Drosophila melanogaster”的研究论文，并当选封面文章。Zoological Research 文章封面研究团队利用陆生动物黑腹果蝇为模型，对脑、肠以及卵巢这几种组织器官进行系统比较，并结合行为学与转录组分析等，发现饮食摄入微塑料会导致睡眠结构紊乱、寿命缩短以及生殖力损害，并表征了其对多条信号通路的基因毒性影响。文章上线截图在本研究中，研究团队利用陆生动物模型黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），研究饮食摄入1-5微米微塑料的系统性影响及其分子机制。结果发现微塑料的摄入可导致肠道损伤；短期微塑料暴露足以引起白天睡眠片段时长增加，睡眠结构受到干扰；终生暴露于微塑料会导致果蝇的寿命显著缩短；除了个体健康，在繁衍能力上，其暴露导致卵巢体积缩小及雌蝇产卵率的下降趋势。微塑料暴露系统影响果蝇健康的示意图尽管暴露后的大脑及卵巢内并未观察到微塑料的存在，但脑组织及卵巢组织转录组分析表明其基因表达受到干扰，具体包括：在大脑中，微塑料暴露引起蛋白水解和碳水化合物代谢过程相关基因通路的改变；在卵巢中，微塑料暴露诱导了与炎性反应、昼夜节律调节及代谢过程相关的基因毒性效应。该研究表明微塑料暴露的影响不仅仅局限于特定器官组织，而是系统性的影响了生物体的健康，包括了寿命、睡眠和生殖力，并从转录水平提供了对器官/组织损伤与系统功能之间联系的分子机制的深入洞察。深圳先进院刘畅团队助理研究员闫薇和李蕾团队研究生（已毕业）李子杰为文章共同第一作者，刘畅研究员和李蕾研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了“一带一路”国际科学组织联盟（ANSO）、国家自然科学基金委、广东省基础与应用基础研究基金委、深圳市科技创新委员会等项目资助。

2024-07-18

Nat. Rev. Bioeng. | 刘陈立/赵国屏：开拓“定量合成生物学”新范式，驱动复杂生物系统的理性设计

合成生物学正成为推动下一代生物制造和生物经济发展的强大引擎。近二十年来，随着DNA合成、基因编辑等技术的不断革新，人们构建合成生物系统的能力迅速提升，但作为构建基础的设计能力仍然十分有限。由于生物系统的复杂性，即使各个元件的功能已知，它们组合在一起所产生的系统却不一定会表现出预期的功能。要理性设计具备特定功能的合成系统，必须对自然系统功能涌现的原理有深刻理解，而这是迄今为止的合成生物学研究鲜少涉及的。7月24日，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员与中国科学院分子植物科学卓越创新中心赵国屏研究员在Nature Reviews Bioengineering杂志在线发表了题为“Quantitative Synthetic Biology”的评述文章，在国际上首次阐释“定量合成生物学”这一新领域方向的研究范式与学科内涵，为合成生物学的下一步发展提出了建议。文章上线截图目前，大部分合成生物系统的构建主要依靠人工反复试错，这种方法速度慢、效率低，极大限制了合成生物学的发展。因此，合成生物学目前面临的最大挑战之一，就是如何提高理性设计的能力。只有当设计能力与合成能力有效协同时，合成为设计提供验证，设计为合成提供指导，形成“设计-合成-测试-学习”的闭环，才有望可靠地、高效地构建更加精密复杂的生物系统。因此，合成生物学需要发展更为成熟的理论和方法体系，为生物系统的理性设计提供指导—合成生物学有必要向定量合成生物学的新高度上升。作者提出，所谓理性设计，就是基于“预测”的设计。当把生物分子、基因、线路组合为合成生物系统时，如果能对系统的行为与功能作出精确预测，就能预知如何构建系统才能得到预期的功能，从而避免反复试错。图1：定量合成生物学的三种研究范式作者总结了定量合成生物学的三种实现理性设计的研究范式：一、基于原理的设计（图1a）要对系统进行理性设计，需要建立能对系统进行精确预测的模型。通常，模型是对生物系统内部机制的抽象，能帮助我们理解功能背后的系统逻辑架构（拓扑结构）。对于较为简单的生物功能，我们有成熟的理论模型。因此，合成生物学早期的很多经典工作采用的是这一范式。这一“自上而下”的范式，首先通过建立数理模型探索功能产生的原理，获得能产生目标功能的系统拓扑结构，然后根据拓扑结构设计具体的生物元件。二、自下而上的设计（图1b）随着合成生物学发展，合成生物系统日趋复杂，从功能出发建立理论模型变成了极大的挑战，“自上而下”的设计变得十分困难。因此，很多研究采取了“自下而上”的策略。这一策略从元件出发，最初阶段是反复试错：通过尝试元件不同的组装方式来探索可能出现的功能。在“碰运气”的过程中，可能得到我们感兴趣的功能。过去，合成生物学研究往往止步于此，但进入定量合成生物学领域，工作才刚刚开始：得到预期功能的系统后，由于系统内部的元件已知，我们可以推测其拓扑结构，建立数理模型，然后利用合成系统验证模型，阐明其功能产生的原理。另一种常见的情况是，在这“合成”-“尝试”过程中出现了“非预期的功能”。在以往的合成生物学研究中，这些发现往往被忽视，而对于定量合成生物学来说，却常常能指引新原理的发现。一旦理解了原理，我们就能基于原理设计产生类似或更为复杂功能的合成系统。在这个过程中，发现的涌现原理一般是天然生物系统和合成生物系统两者都遵守的规则。因此，这些原理的发现也将推动基础生命科学的进步。三、人工智能（AI）辅助的设计（图1c）AI的发展为生物系统的定量预测提供了新的路径。基于AI的算法不需要理解生物系统内部的工作原理，而是基于大数据，寻找元件与功能之间的隐藏规律，从而预测产生特定功能应该如何设计元件。这一范式依赖于海量高质量、标准化的数据，因此，未来的合成生物学需要自动化、高通量的设备平台和标准化的实验方法。当前，全球已兴起建设自动化生物铸造厂（biofoundry）的热潮，利用自动化技术高效构建与测试合成生物系统，不仅为AI提供在系统设计（包括各种重要的对照）指导下，利用机器自动化实验产生（排除人因操作误差）的标准化定量的海量数据，快速完成“设计-合成-测试-学习”的迭代，快速获得目标功能；也能真正提升范式二中的人工试错的水准，真正实现在高质量大数据基础上利用大模型的机器学习指引新原理的发现。以上三种设计范式都强调与定量分析方法的紧密结合，利用数理逻辑与定量关系对生物系统作出定量预测，为合成生物系统的理性设计提供依据。因此，作者提出“定量合成生物学”这一合成生物学的发展方向。定量合成生物学吸收定量生物学与系统生物学的思维与方法，建立可定量预测生物系统的数理或AI模型，指导合成生物系统的设计与构建，从而解决“理性设计”这一合成生物学的瓶颈问题。发展定量合成生物学，将推动合成生物学从定性、描述性、局部性的研究，向定量、理论化和系统化的变革。同时，定量合成生物学将使人们增进对生命系统的基础认识，更好地理解生命体的基本规律与设计原则，从而使合成生物学不再仅仅作为一门工程技术性的学科，而成为推动基础生物科学的重要力量。基础生命科学研究与合成生物学研究二者的螺旋上升，会真正开启生命科学研究革命之门，同时引领新一代生物技术和工程生物学的发展。中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员与中国科学院分子植物科学卓越创新中心赵国屏研究员为本文的共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立课题组副研究员罗楠为第一作者。本工作获得了国家自然科学基金多个项目的经费支持。定量合成生物学发展历程2017年，中国科学院深圳先进技术研究院设立定量合成生物学研究中心，首次提出定量合成生物学这一交叉学科概念。2020年，该中心获批中国科学院定量工程生物学创新交叉团队和重点实验室。2021年，我国召开定量合成生物学香山科学会议。2023年6月，深圳先进院获批建设定量合成生物学重点实验室（中国科学院）。在这个历程中，定量合成生物学这一新方向已逐步获得领域同行的认可和关注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科学通报》、《合成生物学》等国内外学术期刊相继出版“定量合成生物学”专辑；2024年最新召开的合成生物学国际会议——合成、工程、进化和设计（SEED）会议上特别设立了“建模和定量合成生物学”专题研讨会；美国Duke大学和意大利TIGEM研究所等国际科研机构也开始布局“定量合成生物学”方向。

2024-07-26

Nature Genetics | 黏连蛋白复合体阻止跨结构域基因的共转录过程

在过去10年里，4D Nucleosome等研究项目的实施，虽然详细阐明了基因组三维结构的折叠机理及其分子调控机制，并且发现了基因组局部结构的变化可以影响相关基因的转录与表达，但对基因组三维结构的生物学功能却还不清楚。具体来说，基因组的三维结构对于基因转录是否存在一个普遍性的调控机制还不为人知。基因组三维结构研究是当前基因调控领域的研究热点。在过去10年里，4D Nucleosome等研究项目的实施，虽然详细阐明了基因组三维结构的折叠机理及其分子调控机制，并且发现了基因组局部结构的变化可以影响相关基因的转录与表达，但对基因组三维结构的生物学功能却还不清楚。具体来说，基因组的三维结构对于基因转录是否存在一个普遍性的调控机制还不为人知。7月24日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所生物医学光学与分子影像研究中心董鹏研究员等，与美国霍华德∙休斯医学研究中心/珍利亚研究所 (HHMI/Janelia Research Campus) Zhe Liu等合作，在Nature Genetics上发表了题为 “Cohesin prevents cross-domain gene co-activation”的研究成果。该研究发现了黏连蛋白复合体 (Cohesin complex) 可以通过控制三维基因组的折叠来阻止跨结构域基因共转录，从而揭示了基因组三维结构参与基因转录调控的普遍性作用机制。论文上线截图该研究通过结合单细胞RNA测序和单细胞染色质可及性测序(ATAC-seq)，发现Cohesin复合体的缺失，除了会显著影响基因组的折叠，还会促进不同开放染色质结构域之内基因的共表达(Co-activation)和染色质结构域之间的协同开放（Chromatin co-accessibility）。基于此结果，研究者提出了“基因组三维结构参与基因转录共调控”的科学假设。该研究进一步利用基于内含子顺序杂交(Intron seq-FISH)的空间基因组学方法、单分子定位超高分辨率成像和活细胞单分子示踪等技术，在全基因组和染色体水平上验证了上述科学假设。新的基因调控方式——基于染色质折叠和共享转录调控机器的基因共调控模式与经典的增强子——启动子相互作用调控基因表达的方式不同，这是一种全新的基因调控方式。在结构上，这种调控方式是相关基因通过空间聚集实现相关基因的转录共调控；在功能上，转录共调控并不影响基因的表达量，但是调控相关基因在同一细胞中表达的关联程度。传统的生物化学和基因组学方法很难检测到这些细微的差异，而单细胞分析技术和超高分辨率成像方法为解决这些问题提供了新的选项。董鹏研究员为本文的第一作者兼通讯作者，Zhe Liu为本文的共同通讯作者。该项研究得到了HHMI/Janelia Research Campus的Zhe Liu实验室、斯坦福大学Howard Y. Chang教授实验室和加州大学尔湾分校Arthur D. Lander教授的技术支持，在国家自然科学基金委、科技部重点研发计划和深圳市医学专项等经费的资助下完成。

2024-07-26

汪程远等-EPSL：源于浅部（< 100 km）含钛铁矿辉石岩的月球年轻火山活动

月球岩浆洋模型认为岩浆洋晚期会在月幔顶部形成富含钛铁矿的辉石岩堆晶（IBC）以及富集放射性元素的克里普组分（KREEP）。而IBC堆晶由于密度较大会沉入深部引发月幔翻转。一些研究认为是下沉到深部的IBC的活动导致了嫦娥五号玄武岩（CE5）的形成其形成。然而，这一观点会面临两个问题：1）IBC的沉降发生在岩浆洋结晶的晚期（~44-43亿年）；2）之前的研究认为CE5玄武岩是由低钛玄武岩演化而来，而后者源区不应该有IBC。因此， CE5玄武岩的成因仍有待探索。在中国科学院广州地化所徐义刚院士的指导下，汪程远副研究员、张乐高级工程师以及月球科学研究团队的其他成员一道，针对上述问题展开了研究。研究团队通过对CE5玄武岩中的辉石进行微区分析，结合微量元素模拟以及相平衡计算等综合手段，提出月球年轻火山的源区是位于其浅部（< 100 km）的IBC堆晶。这一发现革新了学界关于月幔翻转过程以及月球内部热演化的认识。图1. （a）CE5及其他月球玄武岩微量元素组成。（b）月球玄武岩的Ti异常和Ta异常。研究团队首先注意到， CE5玄武岩具有显著的高场强元素（HFSE）的负异常（图1），表明其或者经历了钛铁矿的分离结晶，或者源区含有残余钛铁矿，或者需要KREEP混染。然而，同位素不支持显著KREEP混染，且CE5玄武岩中的辉石成分演化和低钛玄武岩完全不同（图2）。图2. （a）CE5玄武岩中的辉石端元组成。（b）月球玄武岩中辉石的Mg#-TiO2关系图。（c）CE5和低钛玄武岩中辉石的Ti异常-TiO2关系图。为进一步制约分离结晶过程的影响，研究团队利用辉石成分反演了CE5玄武岩演化过程中TiO2 含量的变化（图3）。结果显示，初始岩浆没有经历钛铁矿结晶分异，其HFSE可以反映原始熔体的信息。图3. CE5及其他月球玄武岩的演化路径对比。因此，CE5玄武岩源区很可能含有钛铁矿。研究团队利用非批式熔融模型进行了模拟（图4）。结果显示，CE5玄武岩源区需要> 10%的钛铁矿，大部分为辉石岩。图4. IBC月幔的非批式熔融过程中的Zr/Hf、Zr/Nb和Ta/Nd的变化模拟。因此，CE5玄武岩应是一种新型月球火山熔岩，其源区和阿波罗玄武岩完全不同。利用相平衡模拟计算其形成温压的结果显示，形成温度约为~1100至1140 ℃，压力约为3到5 kbar（图5）。表明CE5玄武岩起源深度较浅（~ 100 km）。图5. （a）CE5及其他月球玄武岩的形成温度和压力条件。（b）CE5及其他月球玄武岩的形成深度随时间的变化。（c）IBC源区的温度-成分相平衡计算。（d）遥感观测的月球玄武岩TiO2含量随时间的变化。遥感数据显示，年轻月球火山的TiO2含量是逐渐升高的（图5），支持年轻月球火山源于IBC的可能。由于岩浆洋模型预测的IBC形成深度也正是60到100 km，CE5玄武岩的源区应是那些未发生沉降的IBC。这表明，月幔翻转其实是不完全的。此外，月球在以CE5玄武岩为代表的爱拉托逊纪时代的热状态和雨海纪时代也并不相同。此时月球火山的热源主要来自浅部，或是IBC和月壳之间的KREEP，或是撞击过程。令人困惑的是，这些玄武岩并未显示显著的KREEP信号，而同时期的大型撞击坑也并未观测到，因此年轻月球火山的热源问题仍有待进一步研究。该研究主要受中国科学院广州地球化学研究所所长基金和中国科学院重点部署科研专项的资助。研究成果发表于国际权威地学期刊《Earth and Planetary Science Letters》。　　论文信息：Chengyuan Wang（汪程远），Yi-Gang Xu（徐义刚），Le Zhang（张乐），Zhiming Chen（陈志铭），Xiaoping Xia（夏小平），Mang Lin（林莽），Feng Guo （郭锋） (2024). A shallow (<100 km) ilmenite-bearing pyroxenitic source for young lunar volcanism. Earth and Planetary Science Letters,639,118770. https://doi.org/10.1016/j.epsl.2024.118770

2024-07-25

姜连等-PPP：利用碳同位素和生物脂类化合物解密古新世南太平洋海洋环境

随着全球气候变暖的不断加剧，了解极端温暖地球气候系统的开始、演变和结束的变得日益紧迫。古近纪早期是一个地球气候极其温暖的时代，具有典型现代澳大利亚东南部和新西兰地区热带-亚热带的动植物群（Thomas et al.,2020），且古新世-始新世时期释放到大气中CO2总量与与现今人类燃烧化石燃料排放CO2总量相似，因此被认为是未来暖地球气候系统的一个很好的模拟实例（Zeebe and Zachos,2013）。目前关于南太平洋古近纪的现有数据来自ODP航次177、181、183和189，以及DSDP航次29、35和92。这些ODP/DSDP钻探点时间较早，大多完成于1973-1999年，始新世沉积物剖面恢复率低或古新世沉积物缺失。其中，最为人们所熟知的当属1973年DSDP航次29（钻探点277）。该钻探点位于新西兰南部的坎贝尔高原。该钻探恢复了上古新世到上渐新世碳酸盐，但是由于当时钻井取芯技术问题，大部分剖面岩心采收率相对较低，且始新世剖面恢复率低（Kennett et al.,1974）。受制于样品局限性，对南太平洋的古新世-始新世的研究报道有限，尤其是古新世早期南太平洋的海洋与生态环境对地球科学家来说仍然是知之甚少（图1）。近期，中国科学院广州地球化学研究所有机地球化学国家重点实验室的姜连博士后与合作导师王云鹏研究员及国际合作者，通过对一系列国际大洋钻探计划378站点获取的南太平洋早古新世海相岩芯的有机地球化学和碳同位素分析（图2-3），建立了首个早古新世生物标志物剖面（图3-4），恢复了南太平洋古近世的古气候条件和海洋生物圈组成（图5），从而填补了地质学家对南太平洋早古新世海洋生态环境的认识空白。图1 国际大洋钻探378航次与深海钻探计划277采样岩芯对比该项研究通过对国际海洋发现计划378钻探点U1553（新西兰坎贝尔高原）的一组早古新世深海岩芯进行了系统的生物标志物、碳酸盐含量和碳同位素研究，对南太平洋这一时期的海洋生产力、生态群落组成和古环境进行综合评价，取得了多项重要进展：（1）根据研究结果建立了新西兰坎贝尔高原一个新的古新世生物标志物剖面。一系列藿烯、ββ藿烷、甾烷的赋存和分布特征以及基于生物标志物的成熟度参数表明，这些贫有机质沉积物处于早期成岩阶段，其等效镜质体反射率约为0.4%。（2）古新世南太平洋的海洋生产力来源组成丰富多样，包括藻类、细菌、硅藻、鞭毛藻和高等植物等，而主要生产力由水生生物主导（图3-4）。图2 国际大洋钻探378钻探井U1553D总有机碳（TOC）、硫含量、甲烷含量、碳酸盐含量以及碳酸岩碳同位素深度剖面变化图图3 国际大洋钻探378钻探井U1553D不同藿烷类生物标志化合物深度剖面变化图（3）生物标志物（伽马蜡烷指数和同藿烷指数等）、碳酸盐碳同位素(- 27.9‰~ +2.0‰)、硫含量和甲烷含量表明，古新世南太平洋的氧化还原性质由氧化-缺氧过渡带向还原性较强的海洋环境（水深> 1000 m）转变（图5）。图4 国际大洋钻探378钻探井U1553D不同甾烷类生物标志化合物深度剖面变化图图5 （a）南太平洋早古新世(~65 Ma) IODP 378 Site U1553地理位置图（据Cande and Stock,2004修订)。（b1-b2）钻探井U1553D岩性单元Va和Vb沉积模型。该研究成果展示的生物标志物记录弥补了高纬度南太平洋古新世生物圈知识空白，首次提出的古新世沉积模式图加强了地质科学界对南太平洋的认识，为古新世全球海洋环境的研究提供了新的数据支持。此研究成果近期发表于国际期刊《Palaeogeography,Palaeoclimatology,Palaeoecology》上，得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金和中国科学院PIFI项目的资助。论文信息：Jiang,L. (姜连),Ausín,B.,Khanolkar,S.,Wang,Y. (王云鹏),George,S.C.,2024. Unlocking the geochemical features of the Paleocene southern Pacific Ocean using carbon isotopes and biolipids. Palaeogeography,Palaeoclimatology,Palaeoecology 650,112368.论文链接：https://doi.org/10.1016/j.palaeo.2024.112368

2024-07-25

广州健康院合作通过空间转录组学绘制脊髓损伤时空动态图谱和细胞原位互作网络，发现IGFBP2蛋白促进神经修复功能

2024年7月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦课题组和暨南大学李昂课题组合作，在Developmental Cell期刊在线发表了题为“A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2”的最新论文。2024年7月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦课题组和暨南大学李昂课题组合作，在Developmental Cell期刊在线发表了题为“A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2”的最新论文。该研究利用空间转录组技术对急性损伤引起的脊髓中分子和细胞水平的复杂变化进行了全面深入的梳理和分析，通过刻画脊髓损伤 (spinal cord injury, SCI)后基因表达和分子变化的时空特征，以及绘制原位细胞互作网络图谱识别出一类发生特定位置迁移的星形胶质细胞亚群，并鉴定出该亚群的特征基因之一Insulin-like growth factor binding protein 2 (Igfbp2)，进而揭示了SCI引起Igfbp2表达上调的细胞功能和潜在生物学意义。成年哺乳动物中枢神经系统的再生能力非常有限，其损伤所造成的伤害大多不可逆、难以恢复。以SCI为例，SCI后可出现轴突退化、神经元丢失、脱髓鞘、炎症反应、巨噬细胞和免疫细胞浸润、胶质瘢痕生成等改变，从而导致永久性的运动、感觉和自主神经功能障碍，并伴有各种局部或全身并发症。尽管SCI 的慢性期可持续数月至数年，但基因表达水平和分子编程中最主要、最剧烈、最纷繁芜杂的改变则发生在损伤后的数小时至数天内。此外，基因表达和细胞响应的空间动态变化在该时期也是最明显的。故此，全面系统地在时间和空间维度下解析SCI急性期所发生的基因表达改变、分子调控程序和细胞响应机制对于理解SCI的病理过程和制定有效治疗方案至关重要。以往SCI表达图谱和分子变化网络的研究主要依赖单细胞或单核测序，但上述技术无法提供这些分子和细胞变化的空间位置信息和对应的解剖学注释。同时，这类技术受单细胞分离方法的局限，造成某些细胞类别比如神经元、星型胶质细胞等的捕获比例远低于其生理状态下的占比，导致最终测序数据和以此进行的分析带有很强的“生存者偏差”。近几年，空间组学的出现和发展为弥补这些缺陷带来了希望。在这篇新发表的论文中，研究人员以小鼠脊髓全横断模型为例，在SCI后的多个时间点、距离损伤位点头尾两端的多个不同位置、对多个生物学重复的脊髓组织进行了基于10xVisium的原位空间转录组测序（图1A）。通过对过滤后保留下来的超过22,800个空间位置点的数据进行生物信息学整合分析，在组织结构被严重破损的情况下，通过空间分布和基因表达相似性仍然能够准确定义出脊髓的解剖结构。该研究系统性地揭示了损伤后不同脊髓解剖区域、不同损伤时间以及损伤位点不同方向和距离处的基因表达动态变化、共表达基因模块以及转录调控网络（图1B）。更具创新意义的是，该团队通过自主开发空间转录组数据分析的新计算策略和工具，绘制出脊髓损伤后原位细胞-细胞交互 (spatial-aware cell-cell communication, SA-CCC) 的动态图谱（图2），相比于传统仅仅基于单细胞基因表达进行细胞互作分析，整合细胞在空间上的临近关系，降低了最终结果的假阳性率。并通过细胞互作网络，发现了一类在SCI后从脊髓白质迁移到脊髓灰质的星型胶质细胞亚群（图1C）。接着通过脊髓实质注射和lineage tracing实验，证实了SCI后这类由白质向灰质定向迁移的星型胶质细胞亚群的存在及其细胞来源（图3），该团队将其命名为“injury-induced, gray matter-relocated astrocytes (Astro-GMii)”。研究人员通过整合空间转录组数据和已有的SCI单细胞/单核测序数据对Astro-GMii细胞的分子特征进行了多水平、多维度的分析，从中鉴定出可以标记Astro-GMii并在SCI后特异性上调的特征基因之一Igfbp2。值得一提的是，通过空间转录组识别出某种特定细胞亚型或亚群后，可以对其位置信息进行分子特征提取，获得“位置指纹”。用这些位置指纹可以对已发表的单细胞数据进行空间特征注释和虚拟细胞分选（virtual cell sorting）。例如，利用Astro-GMii的位置指纹对第三方发表的SCI单细胞数据进行比对和分析，研究人员也鉴别到Astro-GMii亚群并利用这些数据进一步分析了该亚群的分子演化过程，充分体现了空间位置特征这一维度对发掘细胞功能异质性的重要作用（图4）。在后续工作中，通过原代星型胶质细胞培养、原代神经元培养以及conditioned medium共培养等实验，研究人员揭示了高表达Igfbp2不仅可以促进星型胶质细胞的迁移、增殖和反应性，并且星型胶质细胞可以分泌IGFBP2蛋白，后者作用在神经元上可以促进神经轴突的生长。最后，研究人员将IGFBP2蛋白和基质胶制备成生物材料注射进小鼠的SCI损伤部位后，损伤灶附近神经元的存活得到了显著提高，并最终有效促进了SCI小鼠的感觉和运动功能的恢复（图5）。综上所述，该工作通过全面深入的空间转录组分析建立了SCI交互式时空数据库（https://spasi.ccla.ac.cn/），并完成了大量体内和体外的验证实验以及功能研究，不仅为理解受损脊髓的时空重组提供了丰富的资源和有用的生物信息分析工具，而且发现了具有SCI治疗潜力的新分子IGFBP2蛋白，为今后进一步推进相关转化研究和深入探寻IGFBP2神经保护的作用机制奠定了基础。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生王泽清、中国科学院广州生物医药与健康研究院博士研究生李竺霞和中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生栾天乐为该文的共同第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究员和暨南大学李昂副研究员为共同通讯作者。彭广敦课题组在该工作中负责了所有数据分析内容和网站搭建，该研究得到国家重点研发计划、广东省国家自然科学基金、中国科学院广州生物医药与健康研究院基础研究项目和广州国家实验室重大项目的支持。论文链接图1 小鼠SCI空间转录组实验设计和数据分析概览图2 细胞的空间原位互作分析图3 脊髓实质注射和谱系追踪证实Astro-GMii亚群来源于脊髓白质的星胶细胞图4 基于“空间指纹”进行单细胞亚群的虚拟分选图5 Astro-GMii细胞激活、迁移并表达分泌蛋白IGFBP2促进神经修复的示意图

2024-07-22