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华南植物园“盘毛孢菌酮化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用”获发明专利
2月27日获悉，由中科院华南植物园吴萍等科研人员完成的“盘毛孢菌酮化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用”获国家发明专利授权。3 ）的新颖结构、对包括MRSA和VRE在内的革兰氏阳性菌的较强活性、对非靶标细胞的良好安全性使其具有成为新型抗菌药物的研发潜力。
2月27日获悉，由中科院华南植物园吴萍等科研人员完成的“盘毛孢菌酮化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用”获国家发明专利授权。
该发明从Pestalotiopsis trachicarpicola SC-J551菌株发酵物中分离纯化得到3个Pestalone型二苯甲酮新化合物盘毛孢菌酮A-C（1–3）。体外抗菌活性测试和细胞毒试验结果表明，盘毛孢菌酮A-C（1–3）对金黄色葡萄球菌（SA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、屎肠球菌（VSE）和耐万古霉素屎肠球菌（VRE）有良好的抗菌作用，对哺乳动物正常细胞株Vero无细胞毒。盘毛孢菌酮A-C（1–3）的新颖结构、对包括MRSA和VRE在内的革兰氏阳性菌的较强活性、对非靶标细胞的良好安全性使其具有成为新型抗菌药物的研发潜力。
2023-02-27
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华南植物园“黑果枸杞LrEIN3基因在延缓果实成熟中的应用”获发明专利
近日获悉，由中科院华南植物园曾少华研究员等完成的“黑果枸杞LrEIN3基因在延缓果实成熟中的应用” （专利号： ZL202210210632.5 ）获国家发明专利授权。华南植物园科外处苏国华。
2月27日获悉，由中科院华南植物园曾少华研究员等科研人员完成的“黑果枸杞LrEIN3基因在延缓果实成熟中的应用”获国家发明专利授权。
该发明通过CRIPSR-Cas9 技术对黑果枸杞LrEIN3基因进行编辑，使黑果枸杞LrEIN3 基因突变后，转入黑果枸杞中，相对于野生型黑果枸杞32 天果实成熟变色，LrEIN3 基因突变体植株34 天果实才开始转色，果实成熟滞后。LrEIN3 基因可以延缓果实自然成熟，从而提高黑果枸杞的货架期。
2023-02-27
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广州分院系统研究所深圳先进院 “纳米快递员”通过EMS实现远程精准递药
酵母微纳生物机器人的成功开发为胃肠道炎症和其他炎症相关疾病的治疗提供了全新的技术手段。
人们对微纳机器人的想象由来已久。20世纪60年代，科幻电影《神奇旅程》描述了一个缩小到细胞大小的“微型潜艇”进入人体的奇遇。而在现实世界中，科学家从未停止对微纳机器人的探索。特别是具有自我推进和导航能力的微纳生物机器人，因其可以到达现有器械难以企及的微观区域和精准度而受到广泛关注。
北京时间2月23日，中国科学院深圳先进技术研究院医药所纳米医疗与技术研究中心蔡林涛团队在国际学术期刊Science Advances上发表了题为“Twin-bioengine self-adaptive micro/nanorobots using enzyme actuation and macrophage relay for gastrointestinal inflammation therapy”的文章。该工作成功开发了一款双引擎自适应的酵母微纳生物机器人，能够像“纳米快递员”一样，通过生物酶与巨噬细胞引擎的切换（Enzyme-Macrophage-Switching，EMS）穿透人体多重生理屏障，实现精准的将药物递送到远程炎症病灶。
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具有自我推进和导航能力的微纳生物机器人因其可以到达现有医疗器械难以企及的微观区域，有望实现疾病的精准诊疗，革新传统医学，因此受到广泛关注。但是，由于体内存在多重生理屏障，开发能够适应微环境的变化，将药物精准递送到远程病灶的微纳机器人仍然具有挑战性。
大自然合成了大量结构复杂、性能优越的材料，为构建具有优良生物相容性的智能微纳生物机器人提供了灵感。该工作提出了以酵母益生菌来源的酵母微囊为活性材料，通过将葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶偶联在包裹纳米药物的酵母微囊表面，制备了具有不对称结构的酵母微纳生物机器人（TBY-robot）。
经口服后，TBY-robot能够利用肠道内天然的葡萄糖浓度梯度穿透黏液屏障，通过肠上皮微褶皱细胞跨过肠上皮屏障，在派尔氏结内自切换为巨噬细胞引擎，进而利用巨噬细胞的炎症趋化性，经过淋巴循环和血液循环，精准的将药物递送到远程炎症部位。在小鼠结肠炎模型和胃炎模型中的结果显示，TBY-robot能够提高药物的富集约1000倍，极大的降低了炎症反应并缓解了疾病的症状。
TBY-robot像“纳米快递员”，派尔氏结类似于“中转站”，通过切换不同的交通工具，将货物精准的递送到目的地。酵母微纳生物机器人的成功开发为胃肠道炎症和其他炎症相关疾病的治疗提供了全新的技术手段。
深圳先进技术研究院蔡林涛研究员、潘宏副研究员和郑明彬博士为通讯作者，中国科学院大学博士生张保珍为第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、广东省科技厅、深圳市科创委等科技项目的资助。
双引擎自适应酵母微纳生物机器人治疗胃肠炎的研究
酵母微纳生物机器人通过EMS实现远程精准的炎症病灶递药
2023-02-23
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广州分院系统研究所亚热带生态所生长育肥猪常用能量饲料原料营养价值评定与预测方程研究取得新进展
饲料资源严重短缺和长期过度依赖进口一直是困扰我国饲料工业发展的瓶颈。我国玉米供需、分配矛盾突出，饲用玉米量缺口大，为保障饲料粮安全，农业农村部先后发布和制定了“玉米、豆粕减量替代”实施方案。
饲料资源严重短缺和长期过度依赖进口一直是困扰我国饲料工业发展的瓶颈。我国玉米供需、分配矛盾突出，饲用玉米量缺口大，为保障饲料粮安全，农业农村部先后发布和制定了“玉米、豆粕减量替代”实施方案。
近3年，由中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙院士团队黄瑞林研究员主持的“生长育肥猪常用能量饲料原料营养价值评定与预测方程建立”项目，已先后完成并建立了木薯、大麦、高粱等70种饲料原料及144种试验日粮的化学成分数据库，并基于饲料原料有效化学养分含量构建了生长育肥猪有效能（DE和ME）和标准回肠氨基酸消化率（SID AA）的预测模型。该项工作的开展，对国内外饲料原料数据库的完善与构建具有重要意义。预测方程得到的预测值与RNC2012、INRA2004和《中国猪营养需要》（2020）等国内外数据库报道值的匹配度较好（见表1）。动态预测模型的建立，为快速评估未知饲料原料的营养价值提供了可行途径，也是生猪精准饲料配方制定的基础。
近日，该项目的部分成果以Determination and prediction of digestible energy, metabolizable energy, and standardized ileal digestibility of amino acids in barley for growing pig为题在线发表在国际传统动物营养学的TOP期刊AFST上。该论文在线发表后受到了国际关注，国际知名的传统动物营养学家、净能体系的奠基人——法国Jean Noblet教授来邮表达了交流合作意愿。
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表1 预测值与报道值的比较
2023-02-23
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广州分院系统研究所广州地化所揭示中国大城市PM2.5水溶性组分中哪些化合物和污染来源诱导了人体细胞凋亡
筛选PM2.5中的有效毒性组分，是环境治理工作中首先要解决的关键问题。然而环境样品的复杂多样性，和颗粒物中未知有机物的化学分析都是筛选工作中“卡脖子”的关键难点所在。生物效应导向是筛选复杂环境样品有效毒性组分的最有效的工具，可以有效降低环境样品的复杂性；随着有机地球化学分析手段的突飞猛进，一些有机地球化学分析的先进方法可以让我们得以窥探未知化合物的结构和来源信息，为毒理学的探索提供了关键数据，将大大促进PM2.5中有效毒性组分筛选工作的进展。
本次研究收集了中国十个大型城市，一年四季的PM2.5样品，根据其诱导的大气颗粒物模式细胞--人体肺上皮细胞Beas-2B 的细胞毒性（细胞凋亡数据），分析评估了同等体积空气中，PM2.5水溶性组分和有机组分诱导的细胞毒性能力的大小，然后针对毒性较大的组分中起关键作用的化合物，进行结构和来源解析。主要结论如下：
1）同等体积空气中，PM2.5不同组分诱导细胞凋亡的能力比较：分别提取同等空气中PM2.5的水溶性组分（Water-soluble fraction, WSF）和有机组分（DCM-fraction），暴露于模式细胞，使用流式细胞仪分析不同组分诱导的细胞凋亡能力。由于提取的过程是分别使用水和有机溶剂提取同一张滤膜样品，所以可以很好的表征PM2.5中不同组分诱导毒性的能力大小。结果显示WSF诱导Beas-2B细胞凋亡的能力要强于DCM组分（如下图1所示），并呈现北方强于南方，冬季强于夏季的特点（如图2所示）；
图1 图2
2）诱导细胞凋亡的主要毒性物质的结构信息：针对水溶性组分进行氢谱核磁共振分析（1H NMR）和光谱分析（MAE365）。 由于NMR谱图可以把水溶性样品分成四种含有不同结构的化合物，其中只有NMR4（代表芳香类化合物）的含量与凋亡之间有显著的相关性；此外MAE365数据也与凋亡之间有显著相关性，由于MAE365的数据可以表征化合物结构中的碳碳双键的相对含量，所以上述两个实验数据说明WSF组分中的苯环和双键结构为诱导毒性的主要结构物质。
图3
3）有效毒性组分的来源探索：为了进一步探索WSF中毒性化合物的来源信息，分别检测了WSF组分中的δ13C和14C的相对含量。14C的含量与凋亡有显著相关，说明诱导毒性的物质来源于非化石源，主要包括生物质排放、生物质燃烧，和二次源的化合物。本实验中也发现WSF中的K+与凋亡之间有显著的正相关，考虑到K+为生物质燃烧源的标志物，所以认为本次实验中诱导凋亡的化合物，主要来自生物质燃烧和二次源。此外，研究中也检测了WSF中的δ13C 数据，把δ13C 和14C数据一起进行贝叶斯模型分析，可以把污染源分为四种不同的来源，分别为交通源、煤炭燃烧源、C3植物和C4植物排放源。而C4植物燃烧产物，煤炭燃烧产物和交通源排放所产生的污染物的含量与凋亡之间有显著的线性相关（表1）。 由于在采样期间属于C4植物的玉米秸秆燃烧对中国PM2.5的贡献最大，所以作者认为C4植物中玉米秸秆燃烧对细胞毒性的贡献较大，而来源于玉米秸秆的PM2.5样品也发现了其与细胞凋亡之间有浓度剂量效应关系（图3）。因为大部分交通源排放的产物是不易溶于水的，所以认为筛选出的交通源产物可能来自交通源排放产物产生的二次反应产物。本研究中，由于δ13C存在着同位素分馏的影响，因此贝叶斯模型的结果，可以作为一个辅助证据。由此，我们认为来自于煤炭燃烧、交通源二次污染源和C4植物燃烧所产生的化合物是PM2.5水溶性组分中诱导细胞凋亡的主要来源。
表1：不同污染来源的化合物相对含量与细胞凋亡之间的相关性分析。
综上，本研究利用先进的环境化学分析手段，尝试打开PM2.5中未知毒性物质的“黑盒子”。结果显示了来自于煤炭燃烧，交通源二次污染源和C4植物燃烧所产生的化合物是中国十个大型城市PM2.5样品水溶性组分诱导细胞凋亡的主要来源，其中芳香结构和双键结构起着关键作用。研究结果可以为未来大气可吸入性颗粒物中毒性物质的筛选工作提供可借鉴的研究思路和关键毒性化合物信息。
中国科学院广州地球化学研究所有机地球化学国家重点实验马慧敏副研究员在张干研究员和李军研究员的指导下完成了本研究工作，研究成果于2月17日在线发表在《环境国际》（Environment International）上。
论文信息：Huimin Ma(马慧敏)*, Wenjing Chen(陈文静), Qianyu Zhang(张倩玉), Cong Wan(万聪), Yangzhi Mo(莫扬之), Fei Liu(刘飞), Guanghui Dong(董光辉), Xiaowen Zeng（曾晓雯）, Duohong Chen(陈多宏), Zhiqiang Yu(于志强), Jun Li(李军), Gan Zhang(张干), 2023. Pollution source and chemicals structure of the water-soluble fractions in PM2.5 that induce apoptosis in China, Environment International,https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107820.
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2023-02-22
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广州能源所联合美国科罗拉多矿业大学等在水合物晶体结构研究方面取得进展
近日，广州能源所与美国科罗拉多矿业大学等联合在国际顶级学术期刊《自然通讯》（Nat. Commun.）上发表题为 Topological dual and extended relations between networks of clathrate hydrates and Frank-Kasper phases的研究成果。
近日，中科院广州分院系统研究所广州能源所与美国科罗拉多矿业大学等联合在国际顶级学术期刊《自然通讯》（Nat. Commun.）上发表题为 Topological dual and extended relations between networks of clathrate hydrates and Frank-Kasper phases的研究成果。
笼形水合物（简称水合物），通常是由非极性气体分子与水分子在高压、低温的条件下形成的类似冰的晶体物质。水合物根据客体分子尺寸的不同可以形成多种晶体结构，这些有序结构并非水合物所独有，水合物内的水分子通过氢键构成的空间网格结构与Frank-Kasper结构存在拓扑对偶的内在对应关系。这类四体密排结构在广泛的物理尺度内均有分布：小到纳米尺度的合金结构，大到介观尺度的自组装软物质。
该研究发现所有水合物晶体结构均存在一个共同基本结构块，为理解水合物空间网格结构提供了新思路。在此基础上，该研究结合空间群论，对水合物晶体结构进行了全新解读，揭示了水合物晶体结构的内在隐藏对称性，并推导了多种水合物晶体结构及Frank-Kasper结构间的平滑联通路径。该论文首次提出了准晶体水合物结构存在的可能性，并通过分子动力学模拟捕捉到了具有12倍准周期对称性水合物结构的成核过程。
该研究结果表明不同的水合物晶体结构可以共同构建一个连续的水合物相，通过不同结构的拼接有望提升水合物内客体分子填充效率，有望为水合物应用于能源储存、CO2封存开辟新路径。此外，根据拓扑对偶关系，该论文提出的基本构建块理论有助于更全面地理解其他有序材料的成核、相变及共存机制。
该研究由广州能源研究所完成主体理论推导，美国科罗拉多矿业大学完成分子模拟计算部分，日本国家计量研究院共同参与完成。论文第一作者为广州能源所天然气水合物应用基础研究室博士后陈勇。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36242-4
2023-02-22
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广州分院系统研究所深圳先进院等实现柔性电子器件“乐高式”高效稳定组装
研究开发了一种基于双连续纳米分散网络的BIND界面，能够作为柔性电子器件通常所包含的柔性模块、刚性模块以及封装模块的通用接口，只需要按压10秒钟，就可以实现“乐高式”的高效稳定组装。
近年来，柔性电子器件在人体健康检测、分析以及可穿戴设备等生物医学工程领域展现出了广泛的应用前景。然而，在柔性电子器件的组装中，用于连接不同模块的商用导电胶容易变形、断裂，使得接口不稳定性成为该领域内长期存在的难题，严重阻碍了整个器件的拉伸性和信号质量。
基于此，中国科学院深圳先进技术研究院、新加坡南洋理工大学及美国斯坦福大学的华人科学家们另辟蹊径，他们绕开了用“商业胶水”组装柔性电子器件的思路，开发了一种基于双连续纳米分散网络的BIND界面（biphasic, nano-dispersed interface, BIND），这种新型界面能够作为柔性电子器件通常所包含的柔性模块、刚性模块以及封装模块的通用接口，只需要按压10秒钟，就可以实现“乐高式”的高效稳定组装。
相关成果于2月15日发表在国际顶级期刊Nature上。深圳先进院研究员刘志远南洋理工大学教授陈晓东、斯坦福大学教授鲍哲南为论文共同通讯作者，南洋理工大学博士姜颖为第一作者。
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人机接口是人与电子设备之间进行的数字虚拟世界和现实物理世界的信息交换，而柔性电子器件则是人机接口技术的关键核心和先导基础。近年来，柔性电子器件在生物医学工程领域的研究十分火热，它大致可以分为植入式和体表式两种，主要功能就是采集应力信号、温度信号、生理电信号、超声信号、生物化学信号等生理数据，以监测人体健康状态。不过，商用导电胶的瓶颈却破坏了柔性电子器件的整体稳定性，无论单个模块的拉伸性多好，只要模块接口处的拉伸性很弱，那么整个器件的拉伸性就会受到制约。
联合团队发现，在特定的制备条件下，基于SEBS嵌段聚合物和黄金纳米颗粒的柔性界面，即BIND界面，面对面贴合时有“魔术贴”式的电气与机械双重黏合特性，能够将不同功能的柔性传感器稳定地黏合在一起，从而实现柔性模块与柔性模块之间的高效连接。通过热蒸发金(Au)或银(Ag)纳米颗粒制备BIND界面，在自粘苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)热塑性弹性体内部形成互穿纳米结构，SEBS是一种广泛应用于可拉伸电子产品的软基板。SEBS基质表面附近的纳米颗粒形成了一个双相层(大约90纳米深)，其中一些纳米颗粒完全浸入其中，而另一些纳米颗粒部分暴露在外。这种界面结构在表面产生了暴露的SEBS和Au，在基体内部产生了互穿的Au纳米颗粒，这为坚固的BIND连接提供了连续的机械和电气途径。总之，这种即插即用的接口可以简化和加速皮肤上和可植入的可拉伸设备的开发。实验表明，采用新型接口的柔性医疗器件能高精度、高保真、抗干扰地监测体内外不同器官，包括表皮、脑皮层、坐骨神经、腓骨肌肉、膀胱等，比起商用导电胶组装的系统信号质量大幅度提升。
据介绍，采用BIND界面的柔性模块接口，其导电拉伸率可达180%，机械拉伸率可达600%，远高于采用商用导电胶连接的普通接口（分别为45%、60%）；对于硬质模块接口，其导电拉伸率达到200%，并能适用于聚酰亚胺（PI）、玻璃、金属等多种硬质材料；对于封装模块接口，BIND界面能提供0.24 N/mm的粘附力，是传统柔性封装的60倍。
这项研究为智能柔性电子器件的模块化组装提供了可拉伸、稳定高效的通用接口，不仅简化了柔性医疗器件的使用，也加速了多模态、多功能的柔性医疗器件的研发。通过该接口组装的智能柔性传感器件可用于多个医疗领域，如植入式人机接口、体表健康监测、智能柔性传感、软体机器人等。
该成果是在深圳先进院神经工程中心研究员李光林主持的国家基金委重大科研仪器研制项目、刘志远主持的国家重点研发计划及神经工程研究中心的大力支持下，与南洋理工大学、斯坦福大学通力合作完成的，并得到了中科院人机智能协同系统重点实验室和中科院健康信息学重点实验室及平台的支持。
可拉伸混合设备的BIND连接
研究团队所开发的“魔术贴”式柔性组装方法与在肌电监测中的应用实例
2023-02-21
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广州分院系统研究所广州能源所在相变蓄热材料强化太阳能界面蒸发技术方面取得进展
广州能源所人工环境节能技术研究室董凯军团队首先利用高导热的石墨作为基体制备了低成本高性能的相变复合材料，随后将其组装到太阳能界面水蒸发系统中，相变复合材料可以将白天过剩的太阳能以潜热的方式存储其中，在夜晚又将白天存储的潜热迅速释放出来，继续为高效界面水蒸发提供充足能量。实验结果表明石墨的加入提高了相变复合材料的光热转化能力，实现了太阳能光热直接存储；随后组装的相变蓄热材料强化界面水蒸发系统的全天水蒸发量为1.26 kg·m2，与传统的系统相比每天的产水量提高了200%，性能得到显著的提升；而基于Cosmol的数据模拟也证明了该系统具有良好的拓展性。
太阳能-热能转换过程普遍存在于自然界中，太阳能驱动蒸发系统凭借较高的太阳能转换效率和较大的工业潜力引起了广泛的关注。太阳能驱动界面水蒸发技术于2014年被首次提出，即通过实现太阳能-热能转化在空气/液体界面的局域化，提高太阳能转化效率。近年来，伴随界面工程和系统设计的发展，界面太阳能蒸发器的蒸发效率已接近100%，远超基于整体加热蒸发的传统技术。由于太阳能自身局限性，大多数太阳能驱动界面水蒸发系统只能在白天以高效率工作，晚上则由于低效率不利于实际应用。
针对这一问题，广州能源所人工环境节能技术研究室董凯军团队首先利用高导热的石墨作为基体制备了低成本高性能的相变复合材料，随后将其组装到太阳能界面水蒸发系统中，相变复合材料可以将白天过剩的太阳能以潜热的方式存储其中，在夜晚又将白天存储的潜热迅速释放出来，继续为高效界面水蒸发提供充足能量。实验结果表明石墨的加入提高了相变复合材料的光热转化能力，实现了太阳能光热直接存储；随后组装的相变蓄热材料强化界面水蒸发系统的全天水蒸发量为1.26 kg·m2，与传统的系统相比每天的产水量提高了200%，性能得到显著的提升；而基于Cosmol的数据模拟也证明了该系统具有良好的拓展性。综上，该成果提出了一种实现全天候高效率水蒸发的新思路，有望推动太阳能界面水蒸发技术的应用发展进程。
该研究成果以Round-the-clock interfacial solar vapor generator enabled by form-stable phase change materials with enhanced photothermal conversion capacity 发表于国际能源领域学术期刊Energy Conversion and Management。该研究得到了广州市基础科技计划项目和环境友好能源材料国家重点实验室开放课题的支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196890422014121
相变蓄热材料强化太阳能界面水蒸发系统工作模式图
2023-02-21
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广州分院系统研究所华南植物园对森林土壤水分运移响应机制研究取得进展
土壤水分运移行为通常有两种表现形式，即优先流和基质流。本研究依托鼎湖山站，分析了亚热带森林演替序列上的三种不同林型内（常绿阔叶林BF ，混交林MF和马尾松林PF ）的土壤水分运移格局及驱动机制，结果表明：尽管前两个林型内的土壤连通性（如容重和孔隙度）以及水分入渗能力均优于马尾松林。土壤中的大孔隙是优先流的通道，植物根系、裂缝、石砾、洞穴等因素都是形成大孔隙的条件，它们的分布格局影响水分流动路径以及优先流程度。三个林型9个采样点处的土壤水分流动路径分布。
土壤水分运移行为通常有两种表现形式，即优先流和基质流。水分运移的活跃程度会直接影响溶质迁移、地下水交换及植物水分获取等过程。该研究依托鼎湖山站，分析了亚热带森林演替序列上的三种不同林型内（常绿阔叶林BF，混交林MF和马尾松林PF）的土壤水分运移格局及驱动机制，结果表明：尽管前两个林型内的土壤连通性（如容重和孔隙度）以及水分入渗能力均优于马尾松林，但是土壤水分运移格局和优先流程度并未呈现相同的变化趋势，主要的原因可归于复杂的土壤孔隙分布。土壤中的大孔隙是优先流的通道，植物根系、裂缝、石砾、洞穴等因素都是形成大孔隙的条件，它们的分布格局影响水分流动路径以及优先流程度。从染色剖面来看，在三个林型的9个采样点中，土壤中的石砾、根系、裂缝等分布不均匀，这些对水分运移路径产生深刻影响，例如优先流程度（PF-fr, LI, PI）呈现不同程度的变化(图1)。该研究为开展森林水土资源管理提供了水文前情认知。
相关研究结果于近日发表在Catena（IF2021= 6.367）。华南植物园博士后张婉君为该文第一作者，刘菊秀研究员为通讯作者。该研究得到广东省重点研发计划、国家自然科学基金和博后基金的资助，文章链接：https://doi.org/10.1016/j.catena.2022.106748
图1. 三个林型9个采样点处的土壤水分流动路径分布
2023-02-21
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干细胞诱导移植实现在野生型动物体内高嵌合率、长期、多谱系造血
2023年2月16日，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的王金勇研究团队和广州医科大学的张梦云研究团队合作，在Stem Cell Reports上发表了题为Prolonged generation of multi-lineage blood cells in wild type animals from pluripotent stem cells的研究论文，首次报道了通过干细胞基因编辑手段操纵Runx1、Hoxa9和Hoxa10基因组合表达，高效诱导多能干细胞（PSC）定向分化再生造血种子细胞（induced hematopoietic progenitor cells, iHPCs）。
骨髓移植/造血干细胞移植（HSCT）是治疗多种血液肿瘤、罕见病的有效手段。然而，HSCT的干细胞来源主要是配型成功的健康捐赠者或患者自身动员的CD34+血液干细胞，来源限制条件较多，加之成本高昂，限制了HSCT在患者中的广泛应用。长期以来，诱导多能干细胞（包括天然的人胚胎干细胞和诱导型多能干细胞等）分化，制备再生型的造血干细胞，是彻底解决骨髓移植种子细胞来源问题的理想手段。然而，如何诱导出真正的造血干细胞，即具备移植后能够在宿主体内长期稳定嵌合、与宿主生理和免疫系统兼容、产生功能性的多谱系血液细胞，一直是实验血液学和再生医学领域的关键技术挑战。事实上，迄今尚没有一种通用、高效的方法，能够诱导PSC实现在野生型动物体内长期重建和多谱系造血。
2023年2月16日，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的王金勇研究团队和广州医科大学的张梦云研究团队合作，在Stem Cell Reports上发表了题为Prolonged generation of multi-lineage blood cells in wild type animals from pluripotent stem cells的研究论文，首次报道了通过干细胞基因编辑手段操纵Runx1、Hoxa9和Hoxa10基因组合表达，高效诱导多能干细胞（PSC）定向分化再生造血种子细胞（induced hematopoietic progenitor cells, iHPCs）。iHPCs移植后能在野生型（先天和获得性免疫系统正常）受体鼠中稳定嵌合长达6个月以上时间，输出完整的髓系细胞、B细胞和T细胞等细胞谱系，实现长期、稳定多谱系造血重建，且未发现致瘤现象。
在该研究中，作者首先通过同源重组的方法构建了可诱导表达转录因子Runx1、Hoxa9和Hoxa10组合的ESC细胞系（iR1A9A10-ESC，C57BL/6 background，CD45.2 strain），并基于“体外再生种子细胞，体内发育成熟”的两步法策略，将体外分化产生的iHPCs移植到经过预处理的野生型小鼠（C57BL/6 background，CD45.1 strain）体内。结果显示，移植的iHPCs在受体鼠的外周血、骨髓、脾脏等多个组织器官中输出完整的单核髓系、B细胞谱系和T细胞谱系等细胞类型，并可维持6个月以上时间。多次移植试验结果表明，iHPCs移植后的动物没有出现肿瘤现象。单细胞测序聚类结果进一步显示移植后受体鼠的外周血中再生的髓系细胞、B细胞和T细胞与天然发育来源的细胞群具有相似的转录谱特征。
为了解析iHPCs长期植入的细胞学机制，作者进一步在受体鼠的骨髓中检测到干细胞来源的免疫表型为Lin-CD127-c-kit+Sca1-的髓系祖细胞和Lin-Sca1lowc-kitlowCD127+CD135-淋系祖细胞。为了评估这些再生的祖细胞能否重构小鼠的造血系统，作者分离了一次移植受体鼠（移植后6周）的骨髓细胞进行了二次移植实验。二次移植12周后，仍然可以在受体鼠的外周血、骨髓和淋巴结中检测到干细胞分化来源的成熟髓系细胞、B细胞和T细胞。随后，作者分选了各组织中再生的各类血液谱系细胞，并提取其基因组进行了PCR实验，从基因组水平证实了这些细胞是起源于基因编辑的干细胞。
综上所述，该研究建立了一个利用基因编辑手段通过特定转录因子（Runx1、Hoxa9和Hoxa10）组合诱导多能干细胞定向分化再生造血种子的方法。分化再生的种子细胞具有HSC的部分特征，即具有可移植、显著的多谱系嵌合率、长期稳定的成熟血液细胞输出、二次移植潜能等。该研究利用经过基因编辑的干细胞作为种子，诱导后移植在野生型动物体内重建多个血液谱系，并初步在活体动物证明这一策略的安全性。该体系稳定易重复，便于跨实验室平台测试和从事造血分化基础研究、为造血干细胞再生转化医学提供了重要的理论和技术支持。
该研究是继上述合作团队发现转录因子Hoxb5诱导B细胞转分化再生T淋巴细胞（Nature Immunology，2018）、转录因子Runx1和Hoxa9组合诱导多能干细胞定向分化再生T淋巴细胞（Cell Research，2020）、转录因子Runx1、Hoxa9和Lhx2组合诱导多能干细胞定向分化再生B淋巴细胞（Cellular & Molecular Immunology，2021）等研究基础上的新的发现。
中国科学院广州生物医药与健康研究院博士生彭欢和中国科学院动物研究所博士生林云轻为该论文的共同第一作者。张梦云教授和王金勇研究员为该论文的共同通讯作者。研究得到科技部、中科院、国家自然科学基金委等项目经费支持。
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Runx1、Hoxa9和Hoxa10组合诱导多能干细胞定向分化长期再生多谱系血液细胞
2023-02-17
